1. maj 2014 indleverede jeg min ph.d. afhandling omhandlede T-cellers kalium kanaler, og deres rolle ved den inflammatoriske process ved de inflammatoriske tarmsygdomme, specielt Colitis Ulcerosa.
Forsvaret blev afholdt den 21. august 2014, hvor det også blev bekræftet at jeg opfyldte kriterierne for opnåelsen af ph.d. graden.
Link til afhandlingen hos DMJ, hvor den kan downloades gratis. Dog uden den allerede publicerede artikel, som kan hentes via Pubmed her. Læs det danske referat nederst på siden.
Øverste billede er af mine vejledere og jeg. De har været uundværlige gennem alle faser af projektet.
Fra venstre: Lars Koch Hansen, Torben Knudsen, Jens Kjeldsen og Ralf Köhler (nederst).
Nederste billede er af mine to opponenter, som jeg var taknemmelig for accepterede hvervet.
Fra venstre: Stefan Schreiber, Lars Koch Hansen, Jørgen Steen Agnholt.
Dansk resumé af afhandlingen:
Blødende tyktarmsbetændelse eller Colitis Ulcerosa (UC) er en kronisk betændelsestilstand i tyktarmens slimhinde. Sygdommen rammer ofte unge voksne mellem 15-40 år og rammer begge køn lige hyppigt. Forekomsten af UC er stigende, og man kender ikke årsagen til sygdommen. Symptomerne er almen utilpashed og blodig diaré, deraf navnet blødende tyktarmbetændelse. For at diagnosticere sygdommen udføres en kikkertundersøgelse af tyktarmen, hvor man finder karakteristiske forandringer. Det er vigtigt, at patienterne behandles, da opblussen i sygdommen i sjældne tilfælde kan medføre død, da tarmen bliver ødelagt af den kraftige slimhindebetændelse. Denne betændelse kan gøre, at der går hul i tarmen med følgende udslip af tarmbakterier til mavehulen og medføre en svær infektion. Sygdommen påvirker ofte det sociale liv på grund af konstant trang til at benytte toilettet, og mange vil helst blive hjemme under opblussen af sygdommen. Set i samfundsmæssigt perspektiv medfører det store omkostninger pga. sygedage og høje medicin omkostninger. Hvis medicinsk behandling ikke virker må patienterne opereres og have fjernet tyktarmen.
I dette ph.d. studium har vi fokus på en del af kroppens immunforsvar. Specifikt drejer det sig om T-celler (immunforsvarets dirigenter), som spiller en vigtig rolle ved sygdomsaktivitet. Når T celler bliver aktiveret f.eks. ved en betændelsestilstand såsom UC, sørger T cellerne for at producere en lang række signalstoffer (cytokiner), der tiltrækker det resterende immunologiske arsenal af forsvarsmekanismer. T cellerne regulerer deres funktioner ved hjælp af en kontrolleret calcium balance i cellen. Denne calcium balance reguleres ved hjælpe af nogle saltkanaler (kaliumkanalerne KV1.3 og KCa3.1), samt nogle calciumkanaler (CRAC kanaler), der kan lukke calcium ind i celler når T cellen stimuleres.
Vores mål var at undersøge om kaliumkanalerne, KV1.3 og KCa3.1, er opreguleret i vævsprøver fra patienter med akut opblussen af UC og om der var sammenhæng med sygdomsaktiviteten og betændelsesgraden i vævsprøverne. Derudover har vi undersøgt om farmakologisk blokade af kanalerne forbedrede colon inflammation i en DSS-induceret colitis model i rotter.
Vores resultater viser, at KV1.3 kanalen er øget under akut sygdoms opblussen og mængden har en sammenhæng med hvor kraftig inflammationen er vurderet ud fra kikkertundersøgelsen, men også på vævsniveau vurderet ved en patolog. Disse fund indikerer at KV1.3 er involveret i betændelsesprocessen. Vi fandt ingen øgning af kaliumkanalen KCa3.1 på genniveau, men den var klart tilstede i selve vævsprøven på vævsfarvninger. Foreløbige gen-ekpressions analyser i CD patienter viser et lignende billede. Det er endvidere tidligere blevet vist, at medicinsk blokering af KCa3.1 fører til mindre betændelse i colitis dyremodeller. I vores dyreforsøg kunne vi ikke genfinde dette formentlig på grund af insufficient absorption fra tarmen dog var der en lovende tendens mod forbedring af den akutte inflammation vurderet ved endoskopisk scoring (dag 7 og 10).
På baggrund af vores resultater, samt tidligere fund, synes både KV1.3 og KCa3.1 kanalerne at være involveret i betændelsesprocessen, og kunne være nye mulige mål for medicinsk behandling.